介绍该类药物在荷兰两个巯嘌呤研究中心如何起始及维持治疗的经验。
作者丨医院消化科郭红
封面图片丨浙江大医院消化内科陈焰教授
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
嘌呤八日谈（一）：皇冠上的钻石
嘌呤八日谈（二）：低剂量硫唑嘌呤是否安全有效
嘌呤八日谈（三）:巯嘌呤对炎症性肠病患者生育的影响
嘌呤八日谈（四）：ECCO指南中关于硫唑嘌呤使用的建议
嘌呤八日谈（五）：AZA国内应用现状分析
嘌呤八日谈（六）：披着羊皮的狼
嘌呤八日谈（七）：硫嘌呤类药物治疗炎症性肠病的现况和回顾
摘要
巯嘌呤类药物在炎症性肠病（IBD）维持缓解治疗中占有重要地位，用于治疗IBD的巯嘌呤类药物有硫唑嘌呤（AZA,2.0-2.5mg/kg），巯基嘌呤（6-MP,1.0-1.5mg/kg）和硫鸟嘌呤（TG,0.2-0.3mg/kg）。然而，由于此类药物不良反应较多，约有50％的患者需中止常规巯嘌呤治疗。分次给药、与别嘌呤醇同服或减少/增加剂量等方式，及密切监测可能会增加治疗成功率。此综述将介绍该类药物在荷兰两个巯嘌呤研究中心如何起始及维持治疗的经验。我们会提供有关药物安全性、适应证及如何在治疗过程中进行管理的临床信息，以期为IBD的巯嘌呤治疗提供临床指导。
Abstract
Thiopurinesareessentialdrugstomaintainremissioninpatientswithinflammatoryboweldisease(IBD).ThiopurinesusedinIBDareazathioprine(2.0-2.5mg/kg),mercaptopurine(1.0-1.5mg/kg)andthioguanine(0.2-0.3mg/kg).However,mainlyduetonumerousadverseeventsassociatedwiththiopurineuse,almost50%ofthepatientshavetodiscontinueconventionalthiopurinetreatment.Extensivemonitoringandtheapplicationofseveraltreatmentstrategies,suchassplit-doseadministration,co-administrationwithallopurinolordosereduction/increase,mayincreasethechanceofsuccessfultherapy.Withthisreview,weprovidepracticalinformationonhowthiopurinesareinitiatedandmaintainedintwothiopurineresearchcentersinTheNetherlands.Weprovideclinicalinformationconcerningsafetyissues,indicationsandmanagementoftherapythatmayserveasaguidefortheadministrationofthiopurinesinIBDpatientsindailypractice.
文献来源：WorldJGastrointestPharmacolTher;7(4):-
巯嘌呤类药物的发现
巯嘌呤于20世纪50年代由GertrudeElion和GeorgeHitchings发现，最初用于抗代谢治疗。巯嘌呤类药物起初用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病和预防器官移植排斥反应。年，Bean博士报道了首例使用巯嘌呤治疗的IBD患者。如今，巯嘌呤类已广泛用于治疗各种自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤。
巯嘌呤类的药理学
请复习嘌呤八日谈（二）：低剂量硫唑嘌呤是否安全有效中有关嘌呤代谢内容及图片。
巯嘌呤类药物治疗适应证
在我们研究中心治疗IBD患者时，CD和UC患者均采用一种叫做加速加强处理的治疗方法。常规的巯嘌呤类（即AZA和MP）在CD和UC的活动期不作为标准治疗，而在考虑病情更严重或病程更长的患者中，巯嘌呤类药物可被添加到皮质类固醇诱导缓解过程中。在初次诱导缓解反应良好的轻度活动性炎症性肠病患者中，巯嘌呤类不必立即开始使用。此外，在我们研究中心巯嘌呤类药物常规与抗TNFa治疗共同使用，符合SONIC试验的近期观察结果。至于接受维多珠单抗（Entyvio?）的患者是否应继续同步进行巯嘌呤治疗，证据尚未确凿。最后，行手术治疗的CD患者服用巯嘌呤类药物以预防术后复发，尤其是合并瘘管病的患者或经多次手术治疗的患者。AZA初始剂量应为2.0-2.5mg/kg，MP则为1.0-1.5mg/kg，第一周从50mg/d开始，当低剂量治疗没有明显不良反应时可逐渐增加到全剂量。在巯嘌呤类与糖皮质激素共同诱导缓解的患者，类固醇在2-3个月内逐渐减量。
巯嘌呤的毒性监测
巯嘌呤类药物可引起多种不良反应（如流感样症状、关节痛、胃肠道反应、皮疹、胰腺炎、肝毒性和骨髓毒性），降低药物不良反应风险的实用性策略之一是：在开始巯嘌呤治疗之前测量TPMT活性，根据异常巯嘌呤代谢确定具有发生不良反应风险的患者。文献报道显示TPMT缺陷的发病率为1：（白种人），由于6-TGN的生成占优势，使得TPMT缺陷者具有（严重）骨髓抑制的风险。然而在我们研究中心并未检测TPMT活性，因为我们用低剂量启动方案开始巯嘌呤治疗。此外，许多具有正常TPMT活性的患者在巯嘌呤治疗过程中仍可能发生药物不良反应。由于这个原因，我们决定在巯嘌呤治疗开始后的前三个月内密切监测实验室和临床指标。
监测方案：血常规（血红蛋白，白细胞计数，血小板计数）；肝功能（碱性磷酸酶，谷氨酰转肽酶，谷丙转氨酶）；肾功能（肌酐）；C反应蛋白。上述指标均应该在使用巯嘌呤药物开始及使用后1、2、4、8周复查；维持缓解期间：每3-4月复查一次。
巯嘌呤的代谢监测
在我们中心，6-TGN和6-MMP值并没有作为我们临床的常规检测项目。但对那些存在副反应或是无治疗反应的患者，代谢水平检测可能会对这些情况给予解释。
在这些检测结果的基础上，我们可根据个体调整治疗策略。
6-TGN
pmol/8*RBC
6-MMP
pmol/8*RBC
无反应
副反应（剂量依赖性）
推荐调整方案
依从性差
无
教育患者吃药
依从性差/剂量不够
无
教育患者吃药/增加剂量1
-
存在耐药可能
无
增加剂量1/转换治疗2
耐药
骨髓毒性
转换治疗2
分流
骨髓毒性
考虑使用别嘌呤醇3或换为TG4
分流
肝毒性
考虑使用别嘌呤醇，5-ASA或换为TG4
-
存在耐药可能
肝毒性
考虑使用别嘌呤醇3或5-ASA
耐药
肝毒性
骨髓毒性
转换治疗2
减量5
治疗目标：6-TGN:-pmol/8*RBC;6-MMP:pmol/8*RBC。1AZA增加50mg；MP增加25mg。2非巯嘌呤治疗。3加用别嘌呤醇mg/日，巯嘌呤在原有剂量上调整大约25-33%。4TG低剂量（0.3mg/kg）。5副反应发生时减量。
硫鸟嘌呤(TG)治疗
无论是常规巯嘌呤治疗过程中发生特异性不良反应（如胰腺炎）的患者，或者因6-MMP浓度升高而引起不良反应的患者，均可改用TG治疗。在某些国家TG被认为是常规巯嘌呤治疗失败时的补救药物。TG治疗的严重并发症之一为结节性再生性增生（NRH），是一种可能发展为非肝硬化门静脉高压的肝脏疾病。然而与先前的观察相反的是，低剂量TG治疗（即0.3mg/kg）的患者很少出现NRH，而且与临床相关的肝脏疾病无关。我们仅对TG治疗过程中出现门静脉高压症状或者肝脏检查指标持续异常的患者进行肝穿刺活检，而不是常规进行肝穿刺。
致癌风险
巯嘌呤的应用会使淋巴增殖性疾病的风险增加三至五倍，尤其是非霍奇金淋巴瘤及肝脾T细胞淋巴瘤，无EB病毒感染史的患者风险更高。对于开始接受巯嘌呤的患者，我们没有常规筛查EB病毒血清阳性率，因为90%以上的荷兰居民在儿童时期就有EB病毒暴露。
此外，巯嘌呤治疗会显著增加非黑素瘤皮肤癌的风险，如鳞状细胞癌和基底细胞癌。在我们研究中心，我们会告知患者这种风险，并指导他们用防晒霜保护裸露皮肤，出现新的皮肤病灶时及时联系主治医师或IBD护士。然而，由于这些恶性肿瘤在巯嘌呤治疗的IBD患者中绝对发生率很低，我们没有系统性地筛查患者是否存在这些肿瘤。
妊娠
根据最近的文献综述，妊娠期间常规巯嘌呤治疗并不会增加早产、先天性疾病或低出生体重儿的风险。因此，我们不会因患者怀孕而停止巯嘌呤治疗，而是让患者在妊娠期间咨询对IBD有经验的妇科医生。此外，尚无足够的证据证明服用巯嘌呤对哺乳有害；然而，这应该根据患者的个人意愿进行调整。有关妊娠期间使用硫鸟嘌呤（TG）的证据极少，需要更多前瞻性研究来证实孕妇使用该巯嘌呤衍生物的安全性。
何时停止巯嘌呤治疗？
达到深度缓解的患者可否成功停用巯嘌呤尚不完全明确。在我们研究中心，我们会给予低剂量巯嘌呤长期维持治疗，特别是对于预期病程较复杂的患者（比如疾病严重或难以控制）。巯嘌呤治疗后达到深度持续缓解（即，≥2-3年），且临床、生化、内镜、组织学及放射学评估中均无活动性迹象的患者，可考虑停药，因为此类患者疾病缓解后复发可能性小。
（本文仅作为学术交流用途）
编辑及校对：夏璐
译者介绍
郭红，医学博士，医院消化科副主任、主任医师、教授、博士生导师。现任中华医学会消化病分会青年委员、重庆中西医结合学会消化分会副主任委员、重庆医学会消化病专委会委员，炎症性肠病组副组长，幽门螺杆菌组副组长。北京医学奖励基金会IBD专委会委员、吴阶平医学基金会中国IBD联盟委员。年赴美国德克萨斯州大学MD安德森肿瘤中心研修2年。主要从事消化道肿瘤、炎症性肠病方面研究。承担国家自然科学基金项目3项。先后发表SCI10余篇。
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